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2020-02-14 08:47:39 阅读 10186 views 次 评论 0 条
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拉尔夫·斯坦曼在2011年因为在先天免疫受体与激活方面的发现获得了诺贝尔奖。(编者注:2011年,Jules A Hoffmann与美国科学家布鲁斯·比尤特勒、加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼共同获得当年诺贝尔生理学或医学奖。)这一发现对我们所有人都至关重要。

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原标题:鼠年话鼠丨“实验小白鼠”百年百变史:从近亲繁殖到基因编辑2020年是农历鼠年,开启了新一轮十二生肖序列。这种小型哺乳动物,不仅在生肖中排行老大,论起在现代科学上的咖位,也是名列前茅。都说老鼠过街,人人喊打。“硕鼠硕鼠,无食我黍”的悲凉歌声在中国回荡千年,鼠疫也在中世纪的欧洲留下了“黑死病”的阴影。那么,实验小白鼠有何特殊之处,倍受科学家青睐?被荧光标记的实验鼠诚然,一些品种的小白鼠非常经典,它们的“科研生涯”可追溯到数百代前的祖先,造成了大家对实验鼠的刻板印象。其实,各种毛色的老鼠都在为科学献身。甚至,随着研究深入,科学家对实验鼠的要求走向多样化、精细化。从一开始的杂交、近交培育,到随机诱导基因突变,再到现在的精准基因编辑,百变实验鼠,为了人类的科学事业,承担了许多本不属于它们的人类疾病。近亲“乱伦”的后代一切开始于美国马塞诸塞州格兰比的一个农场。20世纪初,退休教授艾比•拉斯洛浦(Abbie Lathrop)从中国、日本和欧洲的养鼠爱好者中收购不同品种的小鼠,并培育出了一些“新奇”的毛色,风靡一时。哈佛大学生物学家威廉•卡斯尔(William Castle)也被这些“时髦”的啮齿动物吸引,他想到了孟德尔的遗传理论。学过高中生物的读者应该还记得和孟德尔的豌豆们纠缠的日子,把或圆或皱、或黄或绿的豌豆不断杂交,依据后代的统计数字推测哪些基因是显性的,哪些是隐性的。卡斯尔搞了一些小鼠版的孟德尔实验,奠定了在哺乳动物遗传学界的元老地位。要知道,此前鼠类只会应用在传统的解剖实验中。不过,随着和小鼠毛色有关的基因逐渐被研究透了,学界开始失去兴趣。1909年,哈佛本科生克拉伦斯•库克•利特尔(C.C. Little)再次掀起波澜。为了在小鼠身上移植并研究肿瘤,他决心得到更为同质的小鼠品种。在这里,要介绍一个叫“近亲系”的概念。如果你要研究某一种因素(如药物、饲料、环境)等对小鼠的影响,肯定要尽量控制小鼠的其他背景保持一致。孟德尔研究的豌豆是一种自花传粉的植物,可以理解为自己和自己交配,在自然界得到的后代均为纯种,外表和基因完全对应,因此研究起遗传性状尤其便利。但小鼠可不是。为了尽量得到遗传背景相似的小鼠,必须要在近亲之间不断繁殖,经过几代后越来越“纯”。这样强制小鼠在兄弟姐妹间“乱伦”的行为招致了伦理争议,此外,包括卡斯尔在内的一些生物学家认为近亲繁衍的后代不够健康,科研价值也下降了。无论如何,利特尔还是利用20代的近亲繁衍得到了一种名为DBA的近亲系,毛色为隐性的淡棕色。DBA小鼠很多人认为,这就是第一代现代意义上的实验小鼠。走向诺贝尔奖“近亲系”实验小鼠很快流行起来,有些繁衍到近日已经成为主流品系,比如著名的C57BL/6。作为全世界第一个完成基因组测序的小鼠品系,这种黑色小动物可以为许多突变基因提供遗传背景。一只C57BL/6雌性小鼠另一种也很常见的BALB/c则符合我们对实验小白鼠的所有想象:白色的毛发、红色的眼睛、圆润的身躯。1912年,美国纽约纪念医院的哈希•巴格(Halsey J.Bagg)从俄亥俄州一鼠贩处购得一批野生的白化小鼠。BALB这个名字即Bagg与Albino(白化)两个词合成。它们代代近亲繁衍,历经不少生物学家之手,其中就包括利特尔。1935年,BALB小鼠传到了美国遗传学家乔治•斯奈尔(George Snell)那里,后者把它们带到了位于缅因州的杰克逊实验室。斯奈尔延续了利特尔关于小鼠肿瘤移植的研究,想知道为什么生物有时候会接受移植物,有时候又排斥。他利用两个近交系,反复回交(亲本与后代交配),每次都筛选表现出与亲本不同形状的后代,得到了只在一个位点上杂合的同源株。最终,斯奈尔找到了调节细胞表面免疫反应的相关基因,并以此获得了1980年的诺贝尔奖。BALB/c小鼠这是实验小鼠自DBA品系诞生后的又一高光时刻。培育到这一代,生物学家发现近亲系小鼠已经适用于各种各样的生物学实验,富有无限可能。而杰克逊实验室也发生了传奇的演变。由于股市崩盘,缺乏资金的杰克逊实验室为了撑过大萧条时期,从一家研究机构变成了卖老鼠专门店,为研究者生产特需的实验鼠。到了今天,每年都有300多万只小鼠从杰克逊实验室送往世界各地的研究机构,担当着现代癌症研究的主力。大自然的惊喜冷战时期,在核战阴影下,美国能源部开始研究低剂量核辐射对哺乳动物基因组的影响。有了这个契机,人类对小鼠基因组的了解进一大步。后来,科学家们发现化学试剂能更有效地诱发小鼠基因突变,每年都能产生数千种新的突变类型。不过,相比起人造随机突变,有时当“大自然的搬运工”反而收获更大的惊喜。1962年,病毒流行病学家诺曼•格里斯特(Norman Grist)在格拉斯哥鲁希尔医院的病毒实验室里偶遇一只天然无毛的“裸鼠”,送到爱丁堡的动物遗传学研究所进行基因分析。无胸腺裸鼠寻找到致“秃”的基因后,研究人员还发现裸鼠没有胸腺,也没有T细胞或B细胞,可以说免疫防线天然有个大漏洞。这对小鼠本身来说自然是大不幸,但对异体移植来说却再好不过——不设防意味着不排斥。不久后,它被移植进了人类肿瘤,使得科学家首次在非人类统中研究人类肿瘤和组织。另一种常见的免疫缺陷SCID小鼠发现于1983年的美国费城福克斯詹士癌症中心。梅尔文•博斯玛(Melvin Bosma)当时正根据免疫球蛋白的变异性对小鼠血清分类,但却找不到和一只小鼠符合的同种抗免疫球蛋白。他随后意识到,这只小鼠没有免疫球蛋白。一只SCID白化小鼠插图:一只SCID白化小鼠SCID小鼠们后来在癌症和免疫学研究方面身先士卒,科学家尤其期望能在它们身上寻找攻破艾滋病的方法。定制小鼠不论是诱导突变,还是当大自然的搬运工,还是离不开“随机”二字。贪心的科学家们,想要更为得心应手的工具:为特定医学问题量身定制的实验鼠。1981年,剑桥大学遗传学家马丁•埃文斯(Martin Evans)等创造了第一个小鼠多能干细胞系,为转基因小鼠做好铺垫。美国犹他大学分子生物学家马里奥•卡佩奇(Mario Capecchi)和奥利弗•史密斯(Oliver Smithies)在此基础上制出第一批基因敲除小鼠,和埃文斯共享2001年拉斯克生物医学研究奖。敲除基因后的过胖小鼠再后来,就是基因魔剪CRISPR-Cas9横空出世,指哪打哪。2013年,31岁的美国麻省理工学院教授张锋在《科学》上发表论文,宣布用CRISPR-Cas9系统首次实现对小鼠基因的编辑,并确认它能在几周内建立起小鼠的疾病模型。癌症、艾滋病、镰刀状红细胞贫血症……,经典的人类疾病通过改写基因在小鼠身上重现,经受各类药物和技术的检验。可以说,小鼠之所以能从斑马鱼、绵羊、猕猴等动物中脱颖而出,成为最流行的实验对象,绝不仅是因为它的基因组和人类一样拥有约2-3万个基因,相似度超过90%(毕竟,人和香蕉基因组的相似性都达到50%),也不只是因为它们繁殖快,个体小,易于饲养培育。更重要的是,在过去百年中,它们的祖祖辈辈都献身科学,堪称“满门忠烈”,使得人类积累了对它们基因信息的理解,再难割舍。

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此前,保罗在雷霆与森林狼的比赛结束后返回洛杉矶。当科比遇难噩耗传出时,保罗正在参加女儿的舞蹈表演会。雷霆队主教练多诺万表示:“我跟保罗谈过几次了。对于谈话内容我会保密,这是我跟保罗之间的事情,但他做得很好。这一天完全是属于他私人的时间。”保罗和科比是两届梦之队的队友。在2016年,科比最后一次出战全明星。保罗和好朋友安东尼、韦德等人为科比举行了一场庆祝晚宴。在晚宴上,他们给科比送上了退役礼物,保罗送给科比的是一根拐杖。其实早在2011年,保罗差点就跟科比成为了队友。当时,新奥尔良黄蜂(现鹈鹕)已经同意了这笔三方交易,决定把保罗交易到湖人队。一旦这笔交易达成,保罗和科比将会组建当时全联盟最豪华的后场组合,在历史上也能排得上号。然而,这笔重磅交易最终被时任NBA总裁斯特恩以“篮球原因”为由而否决了。虽然没能当成队友,但保罗和科比一直保持着非常好的关系。从对胜利的渴求度而言,保罗与科比是同一类的球员。和科比一样,保罗有着近乎偏执的好胜心。在生涯早年间,保罗会追着教练要求对方让自己上场打比赛。所以,对于保罗而言,只要不是因为伤病,他几乎不会缺席比赛。在今天之前,保罗本赛季为雷霆出战了47场比赛,保持赛季全勤。而今天,因为科比,保罗本赛季首次缺阵。34岁的保罗本赛季在雷霆发挥着关键的作用。在为雷霆出战的47场比赛中,保罗场均可以交出17.2分5个篮板6.4次助攻的数据,带领球队以28胜19负战绩排名西部第7。作者:萨尔虎

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以歼16战机为例,很多人以为该战机是苏30MKK的国内仿制版,实际上,它是基于歼11B战机的基础,大量运用歼14方案的技术而研发出的新一款多用途战机。只是由于对歼11B战机的设计不敢大改动,所以和歼16和歼14在外观上有着一定的差别。

“显然你不懂,你看你都不笑”上周末,在美军杀死苏莱曼尼后,北约宣布暂停在伊拉克的反极端组织“伊斯兰国”(IS)训练任务。据白宫透露,8日晚些时候,特朗普与斯托尔滕贝格进行了交谈,并“强调北约在防止冲突和维护中东和平方面发挥更大作用”。根据北约公布的谈话内容,斯托尔滕贝格和特朗普“一致认为,北约可以为地区稳定和打击国际恐怖主义做出更大贡献。他们还同意在这个问题上保持密切联系。”“苏莱曼尼策划炸毁美国大使馆”除了别出心裁地想出一个“NATOME”,特朗普当时还对记者说起了苏莱曼尼:“我们抓到了一个大怪物。我们干掉了他们。早就该这样了。我们这么做是因为他们想炸毁我们的大使馆。”“当然,很明显,我们这么做还有其他原因。有人死了,我们的一个军人死了。就在一周前,有人受了重伤。”但是,特朗普拒绝透露有关“炸毁大使馆阴谋”的更多细节。他只说,“不,我认为很明显,你看看抗议活动啊。”他指的是12月31日,抗议者围攻美国驻伊拉克大使馆的事。他补充道,“如果你看看抗议者,他们是粗暴的战士。他们不是抗议者,他们是伊朗支持的,有些来自伊拉克,但他们是伊朗支持的……这些人会造成严重伤害,有士兵,有战士,我们阻止了他们。这完全是一个有组织的阴谋,你知道是谁组织的。那个人现在已经不在了,他心里想的可不只是那个大使馆。”据CNN报道,9日晚些时候,特朗普在集会上又开始了:“苏莱曼尼正在积极策划新的袭击,他对我们大使馆是认真的,还不仅仅是巴格达的大使馆。但我们阻止了他,我们很快就阻止了他,我们完全阻止了他。”一名高级国防官员9日晚些时候证实了特朗普的上述声明,他告诉记者,美国掌握了有关苏莱曼尼的多个阴谋和威胁的情报,其中一个阴谋涉及使用炸药袭击大使馆。但这位官员以情报的敏感性为由,不愿提供任何有关针对美国大使馆阴谋的额外细节。美国国务卿蓬佩奥9日在接受福克斯新闻采访时,也提到了这件事,但同样拿不出任何证据。他说:“我们不知道确切的时间,也不知道确切的地点。但这是真的……这里有真正的机会,也有真正的需要。我们做了正确的决定。总统做出了正确的决定。”

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